מאת:  ד"ר יומנה בסול אבו עיטה וד"ר רנין שחאדה משעור

מחלת הקרטוקונוס היא האקטזיה הראשונית השכיחה ביותר בקרנית. המחלה מתפתחת לרוב בעשור השני לחיים ופוגעת בשני המינים במידה שווה כמעט. הסימנים והתסמינים בעיניים משתנים על פי חומרת המחלה. 

בשלבים מוקדמים המחלה מאובחנת במיפוי קרנית בלבד, ובשלבים מתקדמים יותר היא מתבטאת בירידה בחדות הראייה שאינה מתוקנת בעזרת משקפיים. 

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה במלואה. מקובל לחשוב שמדובר במחלה מולטיפקטוריאלית וכי גורמים סביבתיים משפיעים על חולים הסובלים מפרהדיספוזיציה גנטית. טרם נמצא קשר בין מחלת הקרטוקונוס לבין מחלות מערכתיות, אך כמה עבודות מצאו קשר סטטיסטי בין מצבים רב–מערכתיים לבין המחלה בקרנית. מטרת מאמר זה היא לסקור עבודות שבדקו את הקשר בין מחלת הקרטוקונוס לבין מחלות מערכתיות, את השכיחות ואת הסיכון להתפתחות קרטוקונוס במצבים ובמחלות מערכתיות שונות. הקשרים המוצגים הם סטטיסטיים ולא פתופיזיולוגיים.

קרטוקונוס וסוכרת

בכמה עבודות הראו כי מחלת הסוכרת שכיחה פחות בקרב חולי קרטוקונוס. במחקר רטרוספקטיבי של Naderan ועמיתיו בדקו את שכיחות מחלת הסוכרת מסוג 1 ו-2 בקרב אוכלוסיית 1,383 חולים הסובלים מקרטוקונוס ו- 1,383 משתתפים שאינם סובלים מקרטוקונוס. נמצא ששכיחות המחלה בקרב חולי קרטוקונוס עומדת על 0.8% לעומת 2.2%  בקרב משתתפי המחקר שאינם סובלים מקרטוקונוס. מהניתוח הסטטיסטי עלה כי לסוכרת יש השפעה מגנה מפני התפתחות קרטוקונוס, כלומר, חולי סוכרת נמצאים בסיכון נמוך יותר להתפתחות קרטוקונוס בהשוואה לחולים ללא סוכרת. שני מחקרים רטרוספקטיביים נוספים בדקו קשר זה. Selier ועמיתיו מצאו שכיחות נמוכה במידה ניכרת של מחלת הסוכרת בקרב חולי  קרטוקונוס בהשוואה לחולים בקבוצת הביקורת. לעומת זאת,Kuo ועמיתיו מצאו כי על אף ששכיחות הקרטוקונוס הייתה דומה בין חולי סוכרת למטופלים ללא סוכרת, היה הבדל ניכר בחומרת המחלה, שהתבטא במחלה קלה יותר בקבוצת חולי הסוכרת.  
עבודה אחרת כללה שני תת–מחקרים, הראשון רטרוספקטיבי שהשווה בין חולי סוכרת הסובלים מקרטוקונוס לבין חולי סוכרת ללא קרטוקונוס, והשני הוא מחקר חתך רוחבי (cross sectional) שבדק את חומרת הקרטוקונוס על פי ערכי הקראטומטריה בשתי קבוצות: חולי קרטוקונוס החולים גם בסוכרת וחולי קרטוקונוס ללא סוכרת. בניגוד לעבודות הקודמות, בעבודה זו נמצא ששכיחות סוכרת סוג 2 גבוהה יותר בקרב חולי קרטוקונוס בהשוואה לחולים ללא קרטוקונוס (6.75% לעומת 4.84% בהתאמה) בקבוצת הגיל 25-64 שנים. לעומת זאת לא נמצא הבדל משמעותי סטטיסטית בשכיחות סוכרת  בין שתי הקבוצות בכל הגילים. עוד נמצא בעבודה שהסבירות 1סוג או הסיכון לקרטוקונוס קשה גבוהה יותר בקרב חולי סוכרת לעומת חולים ללא סוכרת. כלומר, מחקר זה בניגוד לעבודות הקודמות, הראה כי קיים קשר סטטיסטי חיובי בין מחלת הסוכרת לבין התפתחות קרטוקונוס וחומרתו.
ההסבר להשפעה זו של הסוכרת על התפתחות וחומרת הקרטוקונוס קשור בהשפעה של עודף גלוקוז בדם (היפרגליצמיה)  על הקולגן, בעיקר במסלול גלוקוזילציה לא אנזימטית ( nonenzymatic glucosylation), ומושפע מריכוז הגלוקוז ומשך החשיפה אליו. יש שני סוגים של  (AGEs  (advanced glycation end products. סוג אחד הוא זה שבו נוצרים קשרי צילוב (Croslinks) בין–מולקולריים המחזקים את הקולגן באמצעות הפחתת הגמישות, את הקולגן באמצעות הפחתת הגמישות, וכך מונעים פירוק הקולגן. תוצר סופי שני של גלוקוזילציה, שלא נוצרים בו קשרי צילוב בין– מולקולריים, הופך את הקולגן לחלש וחושף אותו לפירוק, דבר המחמיר את מחלת הקרטוקונוס. קשרי הצילוב המגנים על הקולגן מפני פירוק, מתפתחים אחרי זמן ממושך של חשיפה לרמות גבוהות של גלוקוז (שבועות עד חודשים), לכן רק מולקולות שנחשפות במשך זמן מספיק לרמות גבוהות של סוכר מושפעות ממנגנון זה. לעומת זאת, הסוג השני מתפתח כמה ימים לאחר החשיפה ליתר סוכר בדם (היפרגליקמיה). מולקולות שאינן עוברות הצלבה (noncrosslinking) מערערות את האיזון וחושפות את הקולגן לפירוק, להתקדמות האקטזיה ולהחמרת הקרטוקונוס, ומכאן נובע ההבדל בין תוצאות מחקר זה לבין מחקרים אחרים.

קרטוקונוס ודום נשימה בשינה

מחקר שפורסם בכתב העת Cornea בדק את השכיחות של דום נשימה חסימתי בשינה (דנ״ש) בקרב חולים הסובלים מקרטוקונוס והעריך את הסיכון להתפתחות דנ״ש באוכלוסיית חולים זו. המחקר כלל  362 חולים שאובחנו כלוקים בקרטוקונוס. חולים ללא דנ״ש מילאו שאלון המעריך את הסיכון שלהם לסבול מדנ״ש. נמצא כי שכיחות דנ״ש בקרב חולי הקרטוקונוס היא 18% וכי 47% מבין המשתתפים שאינם סובלים מדנ"ש נמצאים בסיכון גבוה לפתח דנ״ש. מכאן שהשכיחות של דנ״ש גבוהה יותר בקרב חולים הלוקים בקרטוקונוס מאשר באוכלוסייה הכללית. חשוב להעלות את המודעות לכך אצל רופאי העיניים המטפלים בקרטוקונוס, וזאת בשל ההשלכות של מחלה מערכתית זו. 
מחקר נוסף שפורסם באותו כתב עת בדק את השכיחות של דנ״ש ואת גורמי הסיכון להתפתחותו בקרב חולי קרטוקונוס. 
במחקר נבדקו שתי קבוצות: קבוצת חולי קרטוקונוס וקבוצת ביקורת. החולים סווגו לשתי הקבוצות לפי סיכון גבוה או סיכון נמוך לסבול מדנ״ש על פי שאלון Berlin questionarre או בהסתמך על אבחנה של דנ"ש בהיסטוריה של החולים. במחקר נמצא כי 19.6% מחולי קרטוקונוס סבלו מדנ"ש ו-53.3% היו בסיכון גבוה לפתח דום נשימה בשינה ע"פ השאלון, לעומת 6.5% ו- 27.2% בקבוצת הביקורת, בהתאמה. כמו כן נמצא כי גורם הסיכון היחיד לדנ״ש בקרב חולי קרטוקונוס הוא BMI. לעומת זאת, בקבוצת הביקורת גורמי הסיכון היו BMI, גיל וסיפור משפחתי. המסקנה הייתה שחולי קרטוקונוס נמצאים בסיכון גבוה לפתח דנ״ש ולכן חשוב שרופאי עיניים יפנו חולים אלו לבדיקת שינה כאשר נמצאים אצלם גורמי סיכון מתאימים.

טרם נמצא מנגנון פתופיזיולוגי המסביר את הקשר בין מחלת הדנ"ש לבין מחלת הקרטוקונוס. ייתכן שהשמנה היא גורם סיכון לשניהם, אך במחקר זה נמצא כי חולים בעלי עודף משקל הסובלים מקרטוקונוס נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח דנ"ש מחולים בעלי עודף משקל באוכלוסייה הכללית, מה שמחזק את העובדה שקרטוקונוס הוא גורם סיכון בפני עצמו להתפתחות מחלת הדנ"ש. במחקר זה חולים רבים דיווחו על שפשוף עיניים ממושך עקב גרד וגירוי בעיניים. הקשר בין שפשוף עיניים לקרטוקונוס ידוע, אך לא ברור אם יש קשר בין זה לבין דנ"ש. כמו כן, נמצא כי לחולים הישנים עם ידיים על הפנים או לידם נטייה סטטיסטית להיות בקבוצת הסיכון הגבוה לפתח דנ"ש, ובתצפיות קליניות תואר קשר בין תנוחת ידיים זו והלחץ הגבוה המופעל על העין לבין מחלת הקרטוקונוס. 
בעבודה פרוספקטיבית שבה נבדק הקשר בין מחלת הקרטוקונוס לבין רפיון עפעפיים (Floppy eyelid), השמנה ודנ"ש בהשוואה לקבוצת ביקורת, נמצא כי חולי קרטוקונוס סובלים מרפיון של העפעפיים ומשכיחות גבוהה יותר של השמנה ודנ״ש בהשוואה לקבוצת הביקורת.
בספרות מתוארות השערות רבות בנוגע למנגנון הפתופיזיולגי המקשר בין FES, KC ודנ"ש, אך מנגנונים אלה אינם ברורים. ייתכן שהמנגנון העומד בבסיס המחלות האלו הוא דלקתי. בספרות מתוארת עדות היסטופתולוגית לעלייה ברמת  MMP-9 ו- MMP-7   - (כלומר Matrix metalloproteinases) במחלת FES. אצל חולי דנ"ש תוארה עליה ברמת MMP-9 ו- CRP בסרום, , ואצל חולי קרטוקונוס נמצאה עלייה ברמת MMP's ומדיאטורים דלקתיים אחרים בדמעות. 

קרטוקונוס בהיריון 

שינויים הורמונליים במהלך ההיריון עלולים להשפיע בצורה שלילית על הביומכניקה של הקרנית. בכמה עבודות נמצא כי לרמות אסטרוגן תפקיד בהתפתחות אקטזיה בקרנית. בקרנית נמצאו קולטנים לאסטרוגן, ובמודל מעבדה נמצא שלאסטרוגן השפעה המפחיתה את קשיחות הקרנית. לכן מצבים של עלייה ברמות אסטרוגן כפי שקורה בהיריון עלולים לגרום להחלשה ביומכנית של הקרנית עד להתפתחות אקטזיה או התקדמותה.  
בעבודה אחת נבדקה במשך 39 שבועות התקדמות מחלת הקרטוקונוס בשבע עיניים של ארבע נשים בהיריון שלא סבלו ממחלות בעיניים או ממחלות מערכתיות נלוות. בעבודה בוצע מעקב אחרי השבירה, הטופוגרפיה ושינויים בהתאמת עדשות מגע קשות. החוקרים מצאו כי חלה עלייה ממוצעת של 4D ו- SE  -  (כלומר spherical equivelant) עלייה ממוצעת של כ- 1.1D ב- sim K ובקרב נשים המרכיבות עדשות מגע  נראתה עלייה במגע האפיקלי עם הקרנית וירידה בקוטר ה- Base curve.  שינויים אלה מצביעים על כך שהיריון יכול להיות גורם סיכון להתקדמות מחלת הקרטוקונוס. 
בפרסום של תיאור מקרים בוצע מעקב אחרי הטופוגרפיה של שתי נשים חולות קרטוקונוס במהלך ההיריון. לאורך המעקב נצפו שינויים בערכי הקרטומטריה שנמשכו לתקופה שלאחר הלידה וחלפו כמה חודשים לאחר מכן. לכן נראה שלשינויים ההורמונליים השפעה על החמרת והתקדמות הקרטוקונוס, אך שינויים אלה ככל הנראה חולפים, ולכן אין ממליצים על טיפול בצילוב במהלך ההיריון או בתקופה שאחריו, היות ששינויים אלה יחלפו עצמונית. 
המנגנון הפתופיזיוגי האחראי על התפתחות מחלת הקרטוקונוס בהיריון או על התקדמותה אינו ברור. נמצא כי יש בקרנית רצפטורים לאסטרוגן, ובמחקר ניסויי נמצא כי אסטרוגן מפחית את קשיחות הקרנית, דבר שיכול להסביר את התפתחות המחלה או את התקדמותה במצבים של עלייה ברמות האסטרוגן, כפי שקורה בהיריון. נוסף על כך, נמצא כ בהיריון רמת ה- MMP's בדומה למצב במחלת הקרטוקונוס. כמו כן, בהיריון עולה רמת הורמון הרלקסין הידוע כמעורר פירוק קולגן, לכן גם להורמון זה תפקיד בהתפתחות מחלת הקרטוקונוס בהיריון ובהתקדמותה. 

קרטוקונוס ומחלות אימונולוגיות 
 

בעבודה רטרוספקטיבית תצפיתית אשר נערכה בישראל, נבדקה ההסתברות לקיום מחלות אוטואימוניות בקרב חולי קרטוקונוס בהשוואה לקבוצת ביקורת. בין המחלות שנבדקו נכללו דלקת מפרקים שגרונית, קוליטיס כיבי, ארטרופתיה, פולימיאלגיה ראומטיקה, מיאסטניה גראביס, פורפורה טרומבוציטופנית אידיופטית, עמילואידוזיס, זאבת, מחלת צליאק, טרשת נפוצה, מחלת קרוהן, השימוטו תירואידיטיס, הפטיטיס אוטואימונית, תסמונת המעי הרגיז, אסטמה ואלרגיה. בעבודה נמצא קשר משמעותי סטטיסטית בין מחלת הקרטוקונוס לבין המחלות הללו: קוליטיס כיבי, היפטיטיס אוטואימונית, דלקת מפרקים שגרונית, השימוטו טירואידיטיס, ארתרופתיה, אסטמה, אלרגיה סביבתית ותסמונת המעי הרגיז. קרוהן וטרשת נפוצה נמצאו בשכיחות גבוהה יותר בקרב חולי קרטוקונוס, אך לא בצורה משמעותית סטטיסטית. 
הממצאים הללו יכולים לרמז על תפקידה של מערכת החיסון בפתוגנזה של קרטוקונוס. כאמור, המחלה נקשרה סטטיסטית לכמה מחלות אוטואימוניות ולא נקשרה באופן משמעותי סטטיסטי לאחרות. ככל הנראה הדבר מצביע על כך שהקשר הוא ספציפי לפתופיזיולוגיה של כל מחלה בנפרד. 
נמצא קשר חזק בין קרטוקונוס לדלקת מפרקים שגרונית. הסיבה לכך יכולה לנבוע מפתולוגיה כרונית באפיתל הקרנית בקבוצת חולים זו. סיבה נוספת היא מצב הדלקת בקרנית שהוא פרהדיספוזיציה להתפתחות קרטקונוס. יש כמה דיווחים בספרות הקושרים את מחלת הקרטוקונוס למחלות רקמת חיבור, דבר שיכול להצביע על הפרעה מקומית במטבוליזם של הקולגן וכתוצאה מכך להוביל להתפתחות קרטוקונוס. ייתכן שהקשר החזק שנמצא בעבודה זו בין קרטוקונוס לארטרופתיה נובע מהיותה מחלת רקמת חיבור.

קרטוקונוס ותפקודי בלוטת התריס 

מרבית הדיווחים בספרות בתחום זה הם ישנים. יש דיווח על קרטוקונוס שהתפתח בעקבות כריתת בלוטת התריס. בדמעות של חולי קרטוקונוס נמצא עודף של תירוקסין ללא קשר לפעילות הבלוטה. נמצא גם כי אצל חולי קרטוקונוס רמת הורמון התריס גבוהה פי-2 - 50 בהשוואה לאנשים ללא פתולוגיה בעיניים. רמה זו עולה בתקופות של התקדמות המחלה ויורדת כאשר הקמירות של הקרנית מתייצבת. בספרות קיים דיווח על החמרה בקרטוקונוס בזמן היריון, שנצפתה בד בבד עם ירידה בהורמוני בלוטת התריס. 

לסיכום

ממצאי מחקרים שונים מעידים על קשר בין התפתחות מחלת הקרטוקונוס וחומרתה לבין מצבים מערכתיים שונים כגון סוכרת, דום נשימה בשינה, היריון, מחלות אוטואימוניות ומחלות בלוטות התריס. על אף שברב המקרים לא נמצא קשר סיבתי ברור להתחלת המחלה בעין ולהתקדמותה. 
עם זאת, יש מקום לבדוק לעומק קשר זה למחלות הללו ולמצבים מערכתיים אחרים ואת השפעת האיזון של מצבים אלה על התקדמות המחלה. נוסף על כך, לאור הממצאים חשוב להעלות את המודעות בקרב רופאים המטפלים במצבים מערכתיים רלוונטיים בדבר החשיבות של הפניית חולים לבדיקת רופא עיניים היות שלאבחון ולטיפול מוקדם במחלה חשיבות רבה.